経皮ドラッグデリバリーシステムとして効果的な安定性を有するトルテロジン酸付加塩

专利摘要:
本発明は経皮ドラッグデリバリーシステムとして安定性に優れ、有用なトルテロジン酸付加塩に関する。更に詳しくは、本発明は、既存のトルテロジンの酸付加塩と比べて安定性に優れ、過活動膀胱の治療用の医薬組成物として有用であり、経皮ドラッグデリバリーシステムへ製剤できる新規のトルテロジンの酸付加塩に関する。なし
公开号:JP2011512405A
申请号:JP2010547565
申请日:2009-02-20
公开日:2011-04-21
发明作者:ナムホ キム；ヨンハン キム；ウォンジャエ チョイ；ヨンヨゥン ファン
申请人:エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド；
IPC主号:C07C215-48

专利说明:

[0001] 本発明は、経皮ドラッグデリバリーシステムとして安定性に優れ有用なトルテロジン酸付加塩(acid solt)に関する。]
背景技術

[0002] 米国特許第５，３８２，６００号は、（置換された）３，３−ジフェニルプロピルアミンが過活動膀胱の治療に効果的であることを開示している。特に、前記特許は、トルテロジン［化学式１］という一般名を有し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミンとして公知である２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェノールが過活動膀胱の治療に有用であることを教示している。トルテロジンは、米国特許第５，３８２，６００の実施例２２に開示されている成分である。トルテロジンは国際特許公開第９８／２９４０２号に開示された方法により製造されるのが好ましい。]
[0003] H. Postlined等は、トルテロジンがムスカリン性受容体拮抗薬であることを報告した［Drug Metabolism and Disposition, 26(4): 289-293(1998)］。これは、デトロール（ファルマシア社）として商業市場で市販されている。トルテロジンは過活動膀胱の治療のために錠剤の形態で経口投与される。トルテロジンの活性代謝物はヒドロキシトルテロジンである。]
[0004] 米国特許第５，５５９，２６９号及びH. Postlined等は、ヒドロキシトルテロジンを開示している［Drug Metabolism and Disposition, 26(4): 289-293(1998)］。]
[0005] 米国特許第５，５５９，２６９号は、前記化合物が過活動膀胱の治療に効果的であることを教示しており、ヒドロトルテロジンは抗ムスカリン性質を有することが報告されている。［Pharmacol. Toxicol., 81: 169-172(1997)］。]
[0006] 国際公開公報第ＷＯ９８／２９４０２号は、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ＣＨ3−（ＣＨ2）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜４の整数である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜４の整数である）のトルテロジン塩を開示している。]
[0007] 国際公開公報第ＷＯ０２／３４２４５号は、喘息、ＣＯＰＤ及びアレルギー性鼻炎の治療のためにトルテロジンの使用を開示している。]
[0008] 市販されている過活動膀胱の治療薬であるトルテロジンは、トルテロジンＬ−酒石酸塩１ｍｇ、２ｍｇまたは４ｍｇを含有するフィルムコート錠の形態で投与され、胃腸管で放出される。薬剤に関しては、消費者は、優れた効能及び／又は簡単な治療のような、彼らの生活の質を向上させる選択的な投与形態を常に要求している。]
[0009] 新しく作られた医学用語である「過活動膀胱」は頻尿、尿意逼迫または切迫性尿失禁の症状を持つ健康状態を言う。]
[0010] 「頻尿」は１日に８回以上排尿する症状を言い、排尿後にもなお尿意を伴う。]
[0011] 「尿意逼迫」は尿意をこれ以上我慢できず、そのため緊急の排尿が要される症状を言う。]
[0012] 「切迫性尿失禁」は突然の我慢できない尿意により小便が漏れる症状を言う。]
[0013] 世界の約５千万人以上が「過活動膀胱」に苦しんでおり、４０歳以上の成人約２２％が過活動膀胱の症状を持っている。全ての年齢の男女にて発症するが、女性が高い頻度で発症する。過活動膀胱の平滑筋である排尿筋の頻繁な収縮のために起きる。即ち、膀胱筋が正常より頻繁に、若しくは必要でないときに収縮するため、突然な尿意を感じてしまう。大部分の主原因はまだ明らかにされていないが、一部の患者の場合、手術または子供の出産による神経伝達の欠陥または神経損傷により出現する。男性の場合、前立腺肥大と共に過活動膀胱を発症することが一般的である。]
[0014] 過活動膀胱は、睡眠不足、作業効率の低下、性生活の回避、抑鬱及び疾患に対する情報不足及び羞恥心による対人恐怖症を伴う疾患であるため、生活の質を大きく低下させる。過活動膀胱を含む疾患と生活の質との間の相互関係を調査した結果（ＳＦ−３６質問票）によると、過活動膀胱が糖尿病及び高血圧などのその他の生活習慣病と比較して、生活の質をより低下させることが分かった。従って、過活動膀胱患者の生活の質を回復させるための新規の医薬用組成物の開発が急務である。]
[0015] 薬理学的観点から、トルテロジン（化学式１）は遊離塩基構造であることが好ましい。しかし、粘度が高い液状であるため製剤工程で取り扱いが非常に難しく、そのため収率が低下し、保管安定性が悪いため、一般的に薬剤学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態で通常投与される。]
[0016] 過活動膀胱の治療のために、現在使用されているトルテロジンの酸付加塩はトルテロジン酒石酸塩（化学式２）である。]
[0017] ]
[0018] ]
[0019] 大韓民国特許第９０，４７９号は、薬剤学的に許容可能な塩は次の４つの物理化学的要件を満足させなければならないことを開示している。（１）優れた溶解度（２）優れた保管安定性（３）非吸湿性（４）錠剤への処理加工性。しかし、薬剤学的に許容可能塩が前記条件全てを満足することは容易ではない。実際に、トルテロジン酒石酸塩さえも溶液内で数週間放置すると分解するため、安定性に問題を引き起こす。更に、その経皮吸収率がトルテロジン遊離塩基構造よりも非常に低い。]
[0020] 米国特許第５，３８２，６００号
国際特許公開第９８／２９４０２号
米国特許第５，５５９，２６９号
国際特許公開第０２／３４２４５号
大韓民国特許第９０，４７９号]
先行技術

[0021] Drug Metabolism and Disposition, 26(4): 289-293(1998)
Pharmacol. Toxicol., 81: 169-172(1997)]
発明が解決しようとする課題

[0022] 本発明の発明者は、液状の無定形トルテロジン遊離塩基からトルテロジンの様々な新規の酸付加塩、及び様々な製剤方法により新規の医薬用組成物の経皮伝達方法を研究した。その結果、効率的で費用効果的な方法で、トルテロジンの様々な酸付加塩を製造することに成功した。更に、本発明の発明者は、前記新規の医薬組成物の一部について、製薬技術を利用することにより、薬物吸収について既存のトルテロジン酒石酸塩より更に有用な新規の医薬用組成物の新規の経皮伝達方法を開発した。]
[0023] 従って、本発明の目的は、液状の無定形トルテロジン遊離塩基から製造されたトルテロジンの様々な酸付加塩を提供することにある。]
[0024] 本発明の別の目的は、製薬技術を利用して前記新規の医薬用組成物の経皮性伝達方法を提供することにある。]
[0025] 本発明のまた別の目的は、前記新規の医薬用組成物を有効成分として含有する過活動膀胱の治療用の医薬用組成物を提供することにある。]
課題を解決するための手段

[0026] 本発明は、既存のトルテロジン酒石酸塩と比べて保管安定性が向上し、経皮ドラッグデリバリーシステムへ製剤できる新規のトルテロジンの酸付加塩に関する。]
実施例

[0027] 以下、本発明を更に詳細に説明する。]
[0028] 本発明は、トルテロジンの様々な酸付加塩の必須条件として、既存のトルテロジン酒石酸塩の経皮吸収率がトルテロジン遊離塩基と比べて非常に低いことに注目し、その結果、馬尿酸（hippuric acid）、アジピン酸（adipic acid）、ゲンチシン酸（gentisic acid）、ベンゼンスルホン酸（benzenesulfonic acid）、ｐ−トルエンスルホン酸（p-toluenesulfonic acid）、Ｌ−ピログルタミン酸（L-pyroglutamic acid）、安息香酸（benzoic acid）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸（naphthalene-1,5-disulfonic acid）、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（1-hydroxy-2-naphthoic acid）、グルコール酸（glycolic acid）、レチノイン酸（retinoic acid）を選択し、前記１１種の異なる酸を利用してトルテロジンの様々な酸付加塩を製造した。]
[0029] 製造方法は酸付加塩によって多少異なる。]
[0030] トルテロジンの様々な酸付加塩は、トルテロジン遊離塩基と酸を１．０：０．１〜２．０の当量比で混合した後、極性有機溶媒（エチルアセテート、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフランなど）存在下で１〜２４時間撹拌するか、無極性有機溶媒（ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ジエチルエーテルなど）を添加して撹拌するか、有機溶媒（エチルアセテート、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ジエチルエーテルなど）を減圧下で蒸発させて製造される。これらの方法は本発明が属する分野の当業者に周知されている。]
[0031] 化学式３：トルテロジン馬尿酸塩（tolterodine hippurate）]
[0032] 化学式４：トルテロジンヘミアジピン酸塩（tolterodine hemiadipate）]
[0033] 化学式５：トルテロジンゲンチシン酸塩（tolterodine gentisate）]
[0034] 化学式６：トルテロジンベンゼンスルホン酸塩（tolterodine benzene sulfonate）]
[0035] 化学式７：トルテロジンｐ−トルエンスルホン酸塩（tolterodine p-toluene sulfonate）]
[0036] 化学式８：トルテロジンＬ−ピログルタミン酸塩（tolterodine L-pyroglutamate）]
[0037] 化学式９：トルテロジン安息香酸塩（tolterodine benzoate）]
[0038] 化学式１０：トルテロジンヘミナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（tolterodine hemi naphthalene-1,5-disulfonate）]
[0039] 化学式１１：トルテロジン１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（tolterodine 1-hydroxy-2-naphthate）]
[0040] 化学式１２：トルテロジングルコール酸塩（tolterodine glucolate）]
[0041] 化学式１３：トルテロジンレチノイン酸塩（tolterodine retinoate）]
[0042] 本発明の様々な新規の酸付加塩は薬剤学的に許容可能な塩として以下の５つの物理化学的条件を全て充足させる。]
[0043] （１）低い吸湿性]
[0044] （２）適切な溶解度]
[0045] （３）優れた保管安定性]
[0046] （４）大量生産の利便性]
[0047] 従って、本発明は前述したトルテロジンの様々な新規の酸付加塩を有効成分として含有する過活動膀胱の治療用医薬組成物に関する。]
[0048] 本発明の医薬組成物は、臨床試験にて経口または非経口投与され、一般的な製剤処方の形態で使用され得る。即ち、充填剤、結合剤、湿潤剤、錠剤分解物質、界面活性剤のような希釈剤または賦形剤を使用して、経口または非経口投与するために様々な剤形に製剤され得る。]
[0049] 固形製剤の例としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などを含む。]
[0050] 経口投与用液状製剤の例としては、懸濁液、口径液体、乳液、シロップなどを含み、水、流動パラフィンのような通常使用される希釈剤に加えて、湿潤剤、甘味料、香料、防腐剤のような様々な賦形剤を含む。]
[0051] 非経口投与用製剤の例としては、滅菌された水溶液、懸濁液、乳液、凍結乾燥剤、坐剤及びパッチ剤が含まれる。]
[0052] 非水溶性溶剤または懸濁溶剤の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルを含む。]
[0053] 坐剤に使用される基剤としては、ウィテップゾール（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、グリセロゼラチンなどがある。]
[0054] パッチ剤に使用される基剤としては、皮膚への吸収を助けるいくつかの賦形剤と粘着剤を含む。]
[0055] 本発明の医薬組成物の患者への投与用量は、患者の年齢、体重、投与方法、健康状態、及び疾患の重篤度によって投与される。]
[0056] トルテロジン酒石酸塩は、頻尿、尿意逼迫、切迫性尿失禁のような過活動膀胱の治療のために投与毎２ｍｇを１日２回経口投与される。]
[0057] 本発明は下記実施例を参照に更に詳しく説明するが、本発明の範囲が限定されるわけではない。]
[0058] 実施例１:トルテロジン馬尿酸塩の製造
アセトン５０ｍＬに溶解されたトルテロジン３．２５ｇをアセトン５０ｍＬに懸濁された馬尿酸１．７９ｇと室温（２５℃）で混合した後、撹拌した。前記混合液中のアセトンを窒素還流装置により除去し、約１０〜２０ｍＬのアセトンが除去された時、固体沈殿物が出現し始めた。室温（２５℃）で１時間撹拌した後、固体沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄した。結果物を室温（２５℃）で２４時間乾燥し、白色固体の最終生成物４．６６ｇ（理論的収率：９２．３％）が得られた。]
[0059] 実施例２：トルテロジンヘミアジピン酸塩の製造
アセトン５０ｍＬに溶解されたトルテロジン３．２５ｇをアセトン５０ｍＬに懸濁されたアジピン酸０．７３ｇと室温（２５℃）で混合した後、撹拌した。１０分後、固体沈殿物が出現し始めた。アセトン１００ｍＬを添加し、室温（２５℃）で１時間撹拌した。形成された固体沈殿物をろ過した後、アセトンで洗浄した。結果物を室温（２５℃）で２４時間乾燥し、白色固体の最終生成物２．９６ｇ（理論的収率:７４．３％）が得られた。]
[0060] 実施例３：トルテロジンゲンチシン酸塩の製造
アセトン５０ｍＬに溶解されたトルテロジン３．２５ｇをアセトン５０ｍＬに懸濁されたゲンチシン酸４．８０ｇと室温（２５℃）で混合した後、撹拌した。前記混合液中のアセトンを窒素還流装置により除去し、約１０〜２０ｍＬのアセトンが除去されると、固体沈殿物が出現し始めた。室温（２５℃）で１時間撹拌した後、固体沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄した。結果物を室温（２５℃）で２４時間乾燥し、白色固体の最終生成物２．０４ｇ（理論的収率：４２．５％）が得られた。]
[0061] 実施例４：トルテロジンベンゼンスルホン酸塩の製造
アセトン５０ｍＬに溶解されたトルテロジン３．２５ｇをアセトン５０ｍＬに懸濁されたベンゼンスルホン酸１．５８ｇと室温（２５℃）で混合した後、撹拌した。前記混合液中のアセトンを窒素還流装置により除去した。約７０〜８０ｍＬのアセトンが除去され、ジエチルエーテルとヘキサンの混合液を添加して撹拌すると、固体沈殿物が出現し始めた。室温（２５℃）で１時間撹拌した後、固体沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄した。結果物を室温（２５℃）で２４時間乾燥し、白色固体の最終生成物４．３５ｇ（理論的収率：８９．９％）が得られた。]
[0062] 実施例５：トルテロジントルエンスルホン酸塩の製造
アセトン５０ｍＬに溶解されたトルテロジン３．２５ｇをアセトン５０ｍＬに懸濁されたｐ−トルエンスルホン酸１．７２ｇと室温（２５℃）で混合した後、撹拌した。前記混合液中のアセトンを窒素還流装置により除去し、約７０〜８０ｍＬのアセトンが除去されると、固体沈殿物が出現し始めた。室温（２５℃）で１時間撹拌した後、固体沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄した。結果物を室温（２５℃）で２４時間乾燥し、白色固体の最終生成物４．１３ｇ（理論的収率：８３．０％）が得られた。]
[0063] 実施例６：トルテロジンＬ−ピログルタミン酸塩の製造
アセトン５０ｍＬに溶解されたトルテロジン３．２５ｇをアセトン５０ｍＬに懸濁されたＬ−ピログルタミン酸１．２９ｇと室温（２５℃）で混合した後、撹拌した。１０分後、固体沈殿物が出現し始めた。アセトン５０ｍＬを添加し、室温（２５℃）で１時間撹拌した。形成された固体沈殿物をろ過した後、アセトンで洗浄した。結果物を室温（２５℃）で２４時間乾燥し、白色固体の最終生成物３．７４ｇ（理論的収率：８２．３％）が得られた。]
[0064] 実施例７：トルテロジン安息香酸塩の製造
アセトン５０ｍＬに溶解されたトルテロジン３．２５ｇをアセトン５０ｍＬに懸濁された安息香酸１．２２ｇと室温（２５℃）で混合した後、撹拌した。１０分後、固体沈殿物が出現し始めた。アセトン５０ｍＬを添加し、混合液を室温（２５℃）で１時間撹拌した。形成された固体沈殿物を室温（２５℃）で２４時間乾燥し、白色固体の最終生成物３．２７ｇ（理論的収率：７３．１％）が得られた。]
[0065] 実施例８：トルテロジンヘミナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の製造
アセトン５０ｍＬに溶解されたトルテロジン３．２５ｇをアセトン５０ｍＬに懸濁されたナフタレン−１，５−ジスルホン酸１．４４ｇと室温（２５℃）で混合した後、撹拌した。１０分後、固体沈殿物が出現し始めた。アセトン５０ｍＬを添加し、混合液を室温（２５℃）で１時間撹拌した。形成された固体沈殿物をろ過した後、アセトンで洗浄した。結果物を室温（２５℃）で２４時間乾燥し、白色固体の最終生成物３．６８ｇ（理論的収率：７８．４％）が得られた。]
[0066] 実施例９：トルテロジン１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の製造
アセトン５０ｍＬに溶解されたトルテロジン３．２５ｇをアセトン５０ｍＬに懸濁された１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸１．８８ｇと室温（２５℃）で混合した後、３０分間撹拌した。前記混合液中のアセトンを窒素還流装置により除去し、約１０〜２０ｍＬのアセトンが除去されると、固体沈殿物が出現し始めた。前記混合液を室温（２５℃）で１時間撹拌した後、固体沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄した。結果物を室温（２５℃）で２４時間乾燥し、淡褐色固体の最終生成物４．３２ｇ（理論的収率：８４．１％）が得られた。]
[0067] 実施例１０：トルテロジングルコール酸塩の製造
アセトン５０ｍＬに溶解されたトルテロジン３．２５ｇをアセトン５０ｍＬに懸濁されたグルコール酸０．７６ｇと室温（２５℃）で混合した後、撹拌した。１０分後、固体沈殿物が出現し始めた。アセトン５０ｍＬを添加し、混合液を室温（２５℃）で１時間撹拌した。形成された固体沈殿物をろ過した後、アセトンで洗浄した。結果物を室温（２５℃）で２４時間乾燥し、白色固体の最終生成物２．７８ｇ（理論的収率：６９．２％）が得られた。]
[0068] 実施例１１：トルテロジンレチノイン酸塩の製造
アセトン１５ｍＬに溶解されたトルテロジン３．２５ｇをアセトン１５ｍＬに懸濁されたレチノイン酸３．０ｇと室温（２５℃）で混合した後、撹拌した。１０分後、エタノール３０ｍＬを添加して完全に溶解させた。１時間後、固体沈殿物が出現し始め、前記混合物を室温（２５℃）で１２時間撹拌した。形成された固体沈殿物をろ過した後、アセトンで洗浄した。結果物を室温（２５℃）で２４時間乾燥し、黄色固体の最終生成物１．４０ｇ（理論的収率：２２．４％）が得られた。]
[0069] 実施例１２：トルテロジンの酸付加塩を含有する経皮パッチ剤の調剤
前記実施例５にて製造されたトルテロジントルエンスルホン酸塩０．５ｇをエタノール７ｍＬに溶解し、プロピレングリコール３ｍＬとパルミチン酸イソプロピル３ｍＬを添加した後、アクリル接着剤としてＤｕｒｏｔａｋ ８７−２２８７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ社）２５ｇを加え、室温で約２４時間放置して気泡を除去した。自動コーターを使用してシリコンがコーティングされたＰＥＴ剥離フィルムに６００μｍの厚さで塗布し、８０℃で２０分間乾燥させた後、ＰＥＴ支持フィルムを被せた。得られた生成物を長方形カッターにて切り、最終的に経皮パッチ剤を製造した。]
[0070] 実施例１３：トルテロジンの酸付加塩を含有するカプセル剤の調剤
微結晶性セルロース（５２５ｇ、９０μｍ）と乾燥コーンスターチを予備混合した。予備混合したものの一部を、下記化学式１〜１３の化合物の中から選択されるトルテロジンの酸付加塩（７０ｇ）に添加した後、ふるいにかけた。その後、残っている予備混合したものを加えて１０分間混合し、ふるいにかけた後、更に５分間混合した。結果物を適切なサイズのカプセルに充填し、カプセル剤を得た。]
[0071] 実施例１４：トルテロジンの酸付加塩を含有する注射剤の調剤
塩化ナトリウムを注射用滅菌水に溶解し、プロピレングリコールと混合した。下記化学式１〜１３の化合物の中から選択されるトルテロジンの酸付加塩を前記混合液に添加した。溶解上、注射用滅菌水を加え、目的とする濃度の溶液を製造した。前記溶液を無菌フィルターに通してろ過した後、注射容器である滅菌されたアンプルに充填した。]
[0072] 実験例１：安定性試験
本実験は、トルテロジンの様々な酸付加塩の保管安定性を確認するために考案されたものである。]
[0073] 調合役を特定剤形に加工するためには、十分な保管安定性が確保される必要がある。例えば、錠剤またはカプセル剤の場合、大気条件での安定性が必要とされ、注射剤の場合、水分（水）に対する安定性が必要であり、パッチ剤の場合、大気条件及び水分（水）の両方に対する安定性が必要とされる。]
[0074] 下記表１は酸化条件下での安定性比較実験の結果を表しており、トルテロジン酒石酸塩及び新規のトルテロジンの酸付加塩を０．３％過酸化水素溶液に溶解し、２４時間室温で放置した後、ＨＰＬＣで総類縁物質の面積比を定量化した。]
[0075] 更に、表１はアルカリ安定性比較実験の結果を表しており、トルテロジン酒石酸塩及び新規のトルテロジンの酸付加塩を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液に溶解し、２４時間室温で放置した後、ＨＰＬＣで総類縁物質の面積比を定量化した。]
[0076] ]
[0077] 前記表１に示されるように、既存の遊離塩基またはトルテロジン酒石酸塩と比べ、トルテロジンの新規の様々な酸付加塩は、酸化条件下と、酸及び塩基存在下で保管安定性が優れていることを確認することができた。]
[0078] 実験例２：ｉｎ ｖｉｔｒｏ透過試験後の累積透過量の測定
既存のトルテロジン酒石酸塩及び新規のトルテロジンの酸付加塩を、プロピレングリコールに最終濃度が１０ｍｇ／ｍＬとなるように溶解または分散させた。トルテロジン塩１ｍＬを無毛マウスの皮膚を装着したフランツセル上に添加した。その後、３２℃で皮膚を通して透過されるトルテロジンの量を定量化し、累積透過量を測定した。]
[0079] ]
[0080] 上述した通り、本発明によるトルテロジンの新規の様々な酸付加塩は、既存のトルテロジン酒石酸塩と比べ、経皮ドラッグデリバリーシステムの製造に適合する酸付加塩であり、過活動膀胱の治療用の医薬組成物として使用できると期待される。]
[0081] 本発明は、液状の無定形トルテロジン遊離塩基からのトルテロジンの様々な酸付加塩と、様々な剤形方法を使用して得られた新規の医薬組成物のような薬剤の効率的な経皮伝達方法を提供する。]

权利要求:

請求項1
下記化学式３で表されるトルテロジン馬尿酸塩。
請求項2
下記化学式４で表されるトルテロジンヘミアジピン酸塩。
請求項3
下記化学式５で表されるトルテロジンゲンチシン酸塩。
請求項4
下記化学式６で表されるトルテロジンベンゼンスルホン酸塩。
請求項5
下記化学式７で表されるトルテロジンｐ−トルエンスルホン酸塩。
請求項6
下記化学式８で表されるトルテロジンＬ−ピログルタミン酸塩。
請求項7
下記化学式９で表されるトルテロジン安息香酸塩。
請求項8
下記化学式１０で表されるトルテロジンヘミナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩。
請求項9
下記化学式１１で表されるトルテロジン１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩。
請求項10
下記化学式１２で表されるトルテロジングルコール酸塩。
請求項11
下記化学式１３で表されるトルテロジンレチノイン酸塩。
請求項12
請求項１乃至１１の中から選択されるいずれか１項の酸付加塩を有効成分として含有する過活動膀胱の治療用医薬組成物。
請求項13
請求項１乃至１１の中から選択されるいずれか１項の酸付加塩を有効成分として含有する過活動膀胱の治療用経皮ドラッグデリバリーシステム組成物。